肺癌NTRK基因融合檢測的臨床意義及檢測方法
編者按  NTRK是屬于神經營養因子受體酪氨酸激酶家族,針對NTRK基因融合的靶向藥物在國內已獲批上市,為NTRK融合的肺癌患者帶來了新的靶向治療方案。近日,《中國實體瘤NTRK融合基因臨床診療專家共識》正式發布,我們對肺癌NTRK基因融合檢測的臨床意義及常見的檢測方法進行一些解讀介紹。
  NTRK是屬于神經營養因子受體酪氨酸激酶家族,包括三種蛋白,分別由NTRK1、NTRK2、NTRK3基因編碼,這些蛋白通常在神經組織中表達。NTRK基因的3’端包含了酪氨酸激酶結構域,當其與相關基因的5’端融合后,產生的融合蛋白酪氨酸激酶處于持續活化狀態,可以驅動腫瘤的生長。NTRK在一些罕見病中呈高突變狀態,如分泌性癌、嬰幼兒纖維肉瘤、先天性中胚層腎瘤等,同時在常見癌種如肺癌、結直腸癌、黑色素瘤等也有少量突變率。肺癌中約有0.2%的病例存在 NTRK 融合,最近針對NTRK基因融合的靶向藥物在國內獲批上市,為這類肺癌患者帶來了新的靶向治療方案。近日,《中國實體瘤NTRK融合基因臨床診療專家共識》正式發布,對NTRK檢測的臨床意義及常見的檢測方法進行了詳細的介紹并形成共識。共識指出對于所有轉移性或局部晚期肺癌患者,或對于無常見驅動基因(如EGFR、ALK、ROS-1、BRAF,MET,Her-2等) 的患者應進行NTRK基因融合檢測,其中NGS應作為NTRK基因融合檢測的首要手段。
肺癌中NTRK基因融合檢測的臨床意義
  NTRK基因融合在肺癌中的發生率僅為0.2%左右,但在無常見的已知突變的患者中發生率可增至3%以上,全面及時的NTRK基因融合檢測能夠為患者帶來更多治療選擇和生存機會。肺癌中常見NTRK融合方式是NTRK1-TPR基因融合,并且通常不與其它致癌驅動因子(如 EGFR、ALK或ROS1等)同時存在。不過在部分EGFR TKI耐藥的患者,NTRK1基因融合可與EGFR突變共存,成為EGFR TKI耐藥的機制之一。
  2022年ASCO上公布的最新臨床試驗數據顯示,靶向NTRK抑制劑治療NTRK基因融合陽性的肺癌患者的ORR高達83%,24個月的PFS率為67%,中位OS為40.7個月,效果顯著;同時治療相關不良事件主要為1-2級,具有良好的長期安全性。另外,該藥在治療基線伴有中樞神經系統轉移的肺癌中ORR達80%,并且對顱內病灶的進展有明顯控制。因此,各大指南均一致推薦其作為NTRK基因融合陽性NSCLC患者的一線治療方案。
肺癌中NTRK基因融合的常見檢測方法
  準確檢測出NTRK融合是使用靶向藥物治療的前提,目前NTRK融合常見的分子病理檢測方法主要包括二代測序(NGS)、FISH、RT-PCR和免疫組織化學等,不同的檢測方法有各自特點,必要時需要相互補充及驗證。
  NGS 用于檢測 NTRK 基因融合可分為DNA二代測序和RNA二代測序兩種方法,這兩種方法均能準確檢測出NTRK基因融合及其相關融合伴侶,并且能夠同時檢測多個靶向治療的靶點。此外,NGS還能獲取 NTRK 基因的其他突變信息,可能作為患者對TRK抑制劑耐藥的提示。該方法的靈敏度和特異性高,主要缺點是檢測周期較長,成本較高。共識強烈推薦使用覆蓋NTRK基因內含子區域的NGS DNA panel或者全外顯子組檢測作為NTRK基因融合檢測的首要手段,NGS RNA panel或者轉錄組作為NTRK基因融合檢測的重要補充手段。NGS RNA panel比NGS DNA panel具有更高的靈敏性,尤其在IHC呈陽性,DNA NGS panel檢測陰性的情況下建議RNA NGS panel確認。在條件允許的情況下推薦同時提取FFPE切片的DNA和RNA,以達到并行開展DNA和RNA 測序的目的。
  FISH 檢測往往被認為是融合基因檢測的金標準,靈敏度和特異度都很高。但由于NTRK基因融合涉及多個NTRK基因,并且存在各種復雜易位,FISH 檢測的成本較高并且對陽性信號的判讀具有較大挑戰,存在假陰性和假陽性風險。共識推薦ETV6-NTRK3 FISH檢測可以作為NTRK基因融合發生率高的腫瘤的確診手段,但對肺癌中的NTRK融合則不建議使用FISH檢測。
  RT-PCR檢測NTRK融合的靈敏度和特異度較高,并且可測出在RNA水平上表達的基因融合,但是該方法僅能針對已知的基因融合,無法同時檢測多種NTRK融合,也不能檢測新的融合。因此RT-PCR檢測可以作為NTRK基因融合發生率高的腫瘤和在已知伴侶基因的情況下的確診手段(如ETV6-NTRK3的NTRK基因融合),而對于肺癌等其他類型實體瘤則不合適。
  免疫組織化學檢測是一種爭對TRK蛋白的簡單且經濟的檢測方案,目前最常用的是抗 pan-TRK 抗體,可以一次性對3個 NTRK 基因的融合進行檢測。該方法成本低,檢測周期短,多數實驗室均可采用,但該方法尚無明確的判讀標準及臨床實用意義。因此,pan-TRK IHC可以作為NTRK基因融合發生率較低、NTRK基因不表達且常規條件下不推薦NGS DNA panel方法的癌種初篩方法。也可以作為NGS檢測手段的復核手段。
參考文獻
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