非小細胞肺癌MET基因檢測的“前世今生”
  編者按  MET基因改變是非小細胞肺癌中一個罕見的基因改變,MET基因在肺癌中的研究及其檢測經歷了一個比較長的時間。為了全面了解非小細胞肺癌中MET基因的全貌,本文對MET基因在非小細胞肺癌中的研究進展以及檢測方法進行了梳理和介紹。
  近年來,非小細胞肺癌(NSCLC)的靶向治療取得了長足進展,隨著分子病理診斷技術的發展,眾多罕見驅動基因及治療靶點也不斷得到挖掘和關注。其中,間質上皮轉化因子(MET)基因變異是NSCLC中新近發現的重要的驅動基因之一,針對MET基因異常的MET抑制劑已于2021年在國內獲批上市。本文就MET常見基因變異的發展歷程進行概述。
NSCLC中MET基因的檢測及治療進展
  MET基因位于7號染色體長臂(7q21-31),含有21個外顯子,其編碼的c-MET蛋白是具有自主磷酸化活性的跨膜受體,屬于酪氨酸激酶受體家族。c-MET的配體肝細胞生長因子(HGF)屬于纖維蛋白溶酶原家族,HGF與c-MET結合后使c-MET發生二聚化、酪氨酸磷酸化,繼而激活眾多下游信號通路,如PI3K-Akt、Ras-MAPK、STAT和Wnt/β-catenin等,從而發揮其促細胞增殖、生長、遷移和血管生成等效應。MET基因變異主要包括MET第14號外顯子跳躍突變(MET 14跳突)、MET基因擴增和MET蛋白過表達等,這些基因變異可導致MET信號通路的異常激活,在腫瘤的發生發展中起到關鍵作用。
  正常組織中,c-MET蛋白可通過CBL E3泛素連接酶介導的泛素化降解而進行負向調控,其中MET基因第14號外顯子編碼的近膜結構域具有CBL結合位點,是MET蛋白負向調控的重要區域。2005年,Ma PC等[1]人首次發現在NSCLC的腫瘤細胞中出現MET基因的體細胞突變。隨后,Kong-Beltran等[2]發現NSCLC中MET第14號外顯子附近發生體細胞突變引起mRNA異常剪接,使其編碼蛋白的近膜結構域缺失,無法與CBL E3連接酶結合,導致c-ME蛋白的穩定性增加和降解減少,從而引起下游信號的持續激活,最終促進肺癌的發生和發展,該研究闡明了MET 14跳突在NSCLC中致癌活性的分子機制。目前已報道的MET 14跳突主要發生區域包括分支位點(單核苷酸)區域、多嘧啶區域(16個核苷酸)、剪接受體位點(上游2個核苷酸)以及剪接供體位點(下游2個核苷酸)等[3]。
  研究顯示,攜帶MET 14跳突的NSCLC患者在未使用MET抑制劑時,通常表現為腫瘤高侵襲性、耐藥性和預后不良,但是對于MET抑制劑的研發和探索并不是十分順利。2016年,在PROFILE-1001研究中,18例具有MET 14外顯子跳躍突變的NSCLC患者接受了ALK-TKI治療,其中8例(40%)患者有客觀應答,揭開了MET抑制劑在NSCLC中治療的序幕。隨后,多個臨床研究顯示,MET抑制劑在MET 14跳突晚期NSCLC患者中具有了良好的抗腫瘤活性以及安全性。國家藥品監督管理局(NMPA)在2021年6月批準該抑制劑上市,為國內首個用于治療接受含鉑化療后疾病進展或無法耐受標準含鉑化療的MET 14跳突的局部晚期或轉移性NSCLC成人患者的高選擇性MET抑制劑。
  2007年,在對靶向EGFR的酪氨酸激酶抑制劑獲得性耐藥的研究中發現,EGFR突變型NSCLC進行EGFR抑制劑治療后可出現MET基因擴增,并且MET的擴增通過驅動ERBB3(HER3)依賴性激活PI3K而導致耐藥[4]。如今,繼發性MET擴增是靶向EGFR的酪氨酸激酶抑制劑(TKI)耐藥的主要機制之一,約占EGFR-TKI耐藥機制的5%-20%。在EGFR-TKI耐藥后MET局部擴增和多倍體的患者中,EGFR-TKI聯合MET抑制劑均顯示出一定的臨床療效,其中MET基因擴增總體人群的客觀緩解率達到30%,并且高擴增(FISH拷貝數≥10)的患者顯示出更好的臨床療效。同時,ALK-TKI耐藥后發生MET基因擴增的患者應用MET抑制劑治療也取得了一定的療效。此外,MET基因擴增也可作為原發性驅動基因變異之一,在NSCLC中原發MET基因擴增發生比例為1%~5%,并且其與較高的組織學分級、較晚的臨床分期以及不良預后相關,現有的研究均顯示原發MET基因擴增的晚期NSCLC可以在MET抑制劑的使用中獲益。
  MET蛋白過表達在NSCLC患者的發生率為13.7%~63.7%,遠高于MET擴增比例,同時在EGFR突變的NSCLC中也有高水平c-Met過表達。大多數NSCLC中的高c-MET表達并非源自c-MET變異,可能是由轉錄和翻譯的暫時變化引起的,受EGFR信號或其他多種調控機制影響。盡管MET蛋白過表達在肺腺癌中的發生率較高,但并非作為原發致癌驅動因素,更多的時候是作為其他驅動基因激活后產生的二次事件,從而促進腫瘤的生長。新近研究數據顯示,MET抗體耦聯藥物在EGFR野生型、MET蛋白過表達的晚期經治NSCLC患者中展示出了有臨床意義的腫瘤應答,但尚需進一步臨床研究積累經驗。
NSCLC中MET基因的檢測臨床專家共識推出
  隨著MET抑制劑的不斷研究與發展,規范性MET基因檢測已成為臨床及患者的迫切需求,近日《非小細胞肺癌MET臨床檢測中國專家共識》在中華病理學雜志發表,聚焦于MET 14跳突、MET基因擴增和MET蛋白過表達這3種主要的MET異常形式,對MET基因檢測的臨床意義、適用人群、檢測方法和報告規范等進行了全面詳細的闡述。
  該共識指出MET 14 跳突是晚期NSCLC的驅動基因突變之一,是篩選MET抑制劑靶向治療獲益人群的重要分子標志物;MET基因擴增是NSCLC的原發驅動基因變異,也是 EGFR-TKI和ALK-TKI耐藥的重要機制之一,可作為晚期肺癌患者耐藥后聯合靶向治療的潛在分子標志物;MET蛋白過表達在NSCLC MET抑制劑的臨床治療中具有潛在指導價值,不同患者人群的獲益閾值尚需進一步研究。對于檢測人群,強烈推薦晚期NSCLC患者進行MET 14跳突檢測;推薦晚期初治和EGFR-TKI耐藥后NSCLC患者進行MET基因擴增檢測。在檢測方法上,MET 14跳突推薦使用RT-qPCR、DNA二代測序或RNA二代測序進行檢測;MET基因擴增可采用FISH和二代測序進行檢測;MET蛋白過表達則主要為免疫組織化學方法檢測。
參考文獻
[1] Ma PC, Jagadeeswaran R, Jagadeesh S, et al. Functional expression and mutations of c-Met and its therapeutic inhibition with SU11274 and small interfering RNA in non-small cell lung cancer. Cancer Res. 2005;65(4):1479-1488.
[2] Kong-Beltran M, Seshagiri S, Zha J, et al. Somatic mutations lead to an oncogenic deletion of met in lung cancer. Cancer Res. 2006;66(1):283-289.
[3] 中華醫學會病理學分會,中國病理質控中心,中華醫學會腫瘤學分會肺癌學組《非小細胞肺癌MET臨床檢測中國專家共識》,中華病理學雜志,2022,51(11):1094-1103
[4] Engelman JA, Zejnullahu K, Mitsudomi T, et al. MET amplification leads to gefitinib resistance in lung cancer by activating ERBB3 signaling. Science. 2007; 316(5827): 1039-1043

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